La intervención hispánica en la región, determinó la ruptura del aparato productivo e ideológico de su población.

Este hecho significó la fundación y población del primer asiento en Quinua y según otros autores en Huamanguilla y posteriormente (porque el lugar era muy destemplado y demasiado frío, tenía malas quedradas, carecía de salidas para caso de alguna guerra), los primeros pobladores y fundadores de la ciudad de Huamanga, acordaron trasladar la ciudad a un nuevo lugar que presente mayores ventajas.

Luego de una intensa búsqueda, se eligió el sitio de Pucaray donde se trasladó definitivamente la sede de la ciudad de San Juan de la Frontera de Huamanga el 25 de abril de 1540, a la actual ubicación urbana.

El nombre de la ciudad fue San Juan de la Frontera y es el primer nombre de la ciudad de Ayacucho. San Juan por ser el nombre del Santo Patrón de la ciudad y evidentemente fue una pequeña frontera y baluarte colonial contra los ataques de Manco Inca.

Posteriormente tiene una variación en su nombre y se llama "San Juan de la Victoria", debido al triunfo de los ejércitos reales sobre las fuerzas almagristas en la Batalla de Chupas, el 16 de setiembre de 1542.

El 15 de febrero de 1825, por decreto del Libertador Simón Bolívar, sustituye las denominaciones originales por departamento de Ayacucho.

Luego de su fundación española, la ciudad de Ayacucho, adquirió gran importancia por la belleza de su arquitectura, su importancia religiosa expresada en más de 30 Templos y varios Conventos.

Especialmente se convirtió en un gran centro comercial, ya que por su ubicación geográfica era paso obligado de viajeros que de Lima se dirigian a Cusco, Bolivia y Río de la Plata.

La riqueza de sus yacimientos mineros, la habilidad de sus artesanos dio nombre y gran importancia a Huamanga, durante los siglos XVI, XVII y XVIII.